産業分野

医薬

OD錠(口腔内崩壊錠)

Fig. OD錠

概要

OD錠(口腔内崩壊錠)は水なしで服用できる錠剤である。手元に水がない場合や、他人に薬を服用していることを知られたくない時に便利であり、近年商品化が進んでいる。しかしOD錠は口の中で溶けなければならないため、従来の錠剤とは異なる品質と処方が要求される。

内容

一般的にOD錠に限らず、錠剤は以下の物質で構成されている。

原薬:医薬品に含まれる有効成分。

賦形剤:一般に原薬量は非常に少なく、扱いにくい。そこで取り扱いやすくする、あるいは錠剤としての形を作り、かつ原薬を水分、紫外線などから保護するために使用する。(乳糖、結晶セルロース、でんぷんなど)

結合剤:賦形剤だけで固まりにくい場合に糊剤として使用する。(セルロース誘導体など)

崩壊剤:口腔(あるいは消化器内)の水分を利用して錠剤を崩壊させ、有効成分の放出を助けるために使用する。(デンプン、セルロース、炭酸塩、クロスポビドンなど)

滑沢剤:粉体の流動性を向上し、錠剤を成形するための充填や圧縮形成を助けるために使用する。(ステアリン酸マグネシウム、タルク、水素添加植物油など)

被覆剤:錠剤を湿気や光などから守る、苦みを感じなくさせる、胃では溶けず腸で溶けるようにする、などの目的で使用する。(白糖、ワックス、高分子など)

Fig. 1 錠剤

またOD錠には、上記に加えて以下の性質が必要である。
性質1. 速崩壊性:自然に呑み込めるように、素早く細かい粒子に戻る。
性質2. 高い強度:輸送時、取り扱い時に壊れないようにする。持ち運びされることが多く、強度が重要となる。
性質3. 服用性(味、食感):口の中で崩壊させるため、原薬が舌の周りに分散し、食感(砂状感)や味(苦味など)を感じ易くなるため、これを防ぐ。

Fig. 2 吸水して膨潤するOD錠

性質1はOD錠として必要不可欠の条件である。これを実現するためには、錠剤を成形するための圧力や、原薬・賦形剤・結合剤などの物性、およびこれらの組み合わせなどが重要である。

性質2は錠剤一般に要求される性質であるが、強度を追求すると口の中で崩壊しにくくなる。このため適切な強度を与えるための処方が重要になる。

性質1と2については、化学物質の種類が影響することはもちろんのこと、同じ化学物質であっても、錠剤の原料となる粒子の大きさや形状、すなわち粉体特性によって大きく変化する。
したがって粉体特性の制御や評価は、従来の錠剤作成時よりも大きな役割を果たす。

また性質3は錠剤そのものを被覆する従来法では解決できない。したがって新たなプロセスの開発が求められる。

1. 速崩壊性と強度(上記の性質1と2)に関わる超微粉砕

賦形剤粒子や結合剤粒子の大きさによって、錠剤硬度や崩壊時間が変化することが知られている。例えば横澤、丸山(第32回 製剤と粒子設計シンポジウム講演要旨集, pp.18-19(2016)は乾式直接打錠法により、メチルセルロース系の粉体を結合剤として使用した時、20μm以下の微小な粒子を使用すると錠剤硬度が高くなること、粒子径が小さくなるほど(最小4.3μm)崩壊性が良好になることを報告している。一方、マンニトールなどは超微粉砕するとかえって流動性が悪くなり、製剤に適さなくなる。このような様々な知見が、OD錠の品質向上に適用されている。

従来、医薬品材料の微粉砕(数十μm)にはピンまたは粉砕ディスクをプレート状にした粉砕部を利用できる、ファインインパクトミル UPZが、超微粉砕(数μm)にはスパイラルジェットミル ASが使われることが多かった。また、AS粉砕品よりも狭い粒子径分布を持つ製品が必要な場合には、遠心力型分級機を内蔵したカウンタジェットミル AFGが用いられてきた。

Fig. 3 ファインインパクトミル UPZ

Fig. 4 スパイラルジェットミル AS

Fig. 5 カウンタジェットミル AFG

しかしOD錠においては、従来より微細な粒子が求められるようになっている。このため高い分級精度と粉砕効率を持つ超微粉砕機である衝突型ジェットミルミクロンジェットQ型が注目を浴びている。この装置では結合剤として使われる、ある種の多糖類や被覆剤として使われるワックスなどを、スパイラルジェットミルやカウンタジェットミルよりも細かく、かつ高い処理能力で粉砕することが可能である。

Fig. 6 衝突型ジェットミル MJQ

2. 服用性(上記の性質3)を改善するための超微粉砕と乾式粒子複合化技術

OD錠は一般的な錠剤の服用時に比べ、舌のそばに置かれている時間が非常に長い。このため薬の苦味を感じる時間も長くなり、服用性に問題を生じる場合がある。そこで苦味を感じさせる原薬、あるいは原薬と賦形剤の複合体をコーティングする手法が考案された。

しかしここで一つ問題がある。水に溶けにくい原薬が増えてきており、粒子径が大きいと溶けるまでの間、口の中でざらつき(砂状感)を感じてしまう。これを防ぐためには粒子径をできる限り小さくすることが必要である。
しかし微細化に伴って原薬のコーティングが困難になる。現在、医薬品粒子のコーティング技術として広く使われている流動層式コーティングでは、超微粉の流動化が難しく、コーティング液を噴霧しても被覆することが難しい。

そこで微粒子に、さらに小さな粒子を被覆できる乾式粒子複合化装置(ノビルタ NOBメカノフュージョン AMS)が注目されている。この装置を使うと、粉末状の被覆剤を原薬微粒子に被覆することができる。

Fig. 7 卓上型ノビルタ NOB

Fig. 8 ノビルタ (高冷却型) NOB

Fig. 9 メカノフュージョン AMS

これらの装置は、
―残留溶媒が無い
―乾燥工程が不要=ランニングコストが低い
―処理時間が短い
といった特長を持っていることから、様々な研究報告が知られている。
例えば 原薬表面に添加剤を被覆させ、打錠性や溶出特性を評価した研究として、藤永、吉橋、米持、寺田、粉体工学会誌, vol.48, pp.618-624 (2011)などがある。またDPIキャリアとして乳糖粒子を表面改質した研究には、M. Kumon, M. Suzuki, E. Yonemochi and K. Terada , Chem. Pharm. Bull. vol.54(11), pp.1508-1514 (2006)やQ. Zhou, L. Qu, I. Larson, P. J. Stewart, D. A. V. Morton, J. Powder Technol. vol. 207, 1-3, pp. 414-421 (2011)などを挙げることができる。

さらに近年、ノビルタを利用し、原薬を粉砕しつつ、球形の造粒物(20~40μm程度)を作成する報告がなされている。(例えば、丹羽、近藤、日本薬剤学会 第31年会講演要旨集、ラウンドテーブル2「球形粉砕法:乾式粉砕と球形造とのハイブリッド化」,61(2016)や K. Kondo, A. Kato and T. Niwa, Intl. J. Pharmaceutics, vol.483, pp.101-109(2015), K, Kondo, N. Ito, T. Niwa and K. Danjo, Intl. J. Pharmaceutics, vol.453, pp.523-532(2013)など)また、この方法で得られた粒子を核として、ノビルタにより乾式被覆できることも示されている(加藤、丹羽、近藤、日本薬剤学会 第31年会講演要旨集、p.140)。
これらの技術によって、OD 錠に適した性質を持つ粒子を作ることができると考えられている。

Fig. 10 粒子複合化の例(コーンスターチにフェニトインを乾式被覆)

3. 速崩壊性と強度(上記の性質1と2)に関わる粉体測定技術

上述のようにOD錠の原料となる粒子は、従来の錠剤で使われていた原料粒子とは異なる性質が求められる。このため、(被覆済み)原薬粒子と賦形剤や結合剤等との混合、その後の打錠機への充填、打錠時などにトラブルを起こすことがある。これを解決するためには滑沢剤の適切な混合手法の選択と運用、あるいは各種原料の粒子径調整などが必要であるが、それらの膨大な処方を実際の装置でテストすることは非現実的である。

そこで従来の工程で問題の無かった粉体特性を入手して、OD錠原料あるいは混合品・造粒品の粉体特性をそれに合わせる方法が知られている。粉体特性の中でも流動性あるいは噴流性に関わる各種の値の違いがトラブルを発生させることが多い。したがって安息角、かさ密度(ゆるめ、固め)、崩潰角、スパチュラ角、およびそれらの数値から計算されるCarrの流動性指数あるいは噴流性指数を測定しておくことが重要である。

これらの特性値を測定するために安価な治具が用いられることもあるが、測定者による違いが大きい。また測定条件によって値が大きく変わることが知られており、この欠点を解消する測定器が必要である。
パウダテスタ PT-Xは、世界中でデファクトスタンダードの装置として使われている。
パウダテスタは医薬品だけではなく、様々な粉体に適用されており、その一部(300種類の粉体)の測定結果を当社Webサイトで公開している。詳しくは技術情報:粉体特性のページを参照していただきたい。

Fig. 11 パウダテスタ PT-X

その他の重要な測定項目として、ふるい分けが挙げられる。これは日米欧の薬局方に記載されている重要な品質管理法である。減圧吸引型の乾式ふるい分け装置であるエアージェットシーブは結晶セルロースの確認試験用に世界中で使われている。

Fig. 12 エアージェットシーブ e200LS

また湿式のふるい分け装置であるヴィブレット VBLは、OD錠の崩壊剤として注目を浴びているクロスポビドン(ポリビニルピロリドン)の粒度試験に用いられている。
不溶性クロスポビドンは局方(日本薬局方では第17改正)において、ふるい上に残った粉体の質量により二種類のタイプ(タイプAとタイプB)に区分される。このとき、湿式ふるい分けを使うことが記されている。(詳しくは独立行政法人医薬品医療機器総合機構のウェブサイトで提供されている日本薬局方第17改正の722頁、粒度の項を参照)。
しかし不溶性クロスポビドンは水によって膨潤するために、ふるい分けは困難である。

Fig. 13 ヴィブレット VBL

一般的な乾式ふるい分け機にシャワー機構を備えた装置を使う方法は安価であるが、均一に散水することが難しく、サンプルの分散状態が良好ではない。
また不溶性クロスポビドンは加水により膨潤するため、水が通過しにくくなる。よって溢れないように注意しながら散水しなければならない。このため散水の勢いを弱めざるを得ず、サンプルの分散が抑制され、ふるい分け効率が落ちる問題がある。

Fig. 14 シャワーによるサンプルの分散

粉体だけでなく、錠剤の評価も可能である。一般的に錠剤の物理評価は硬度、摩損度、溶出特性などを測定する。OD錠にはこれ以外に、口腔内での崩壊の様子とそれに関連した吸水速度が重要な因子になる。
最近、ペネトアナライザ PNT-Nにより測定された水の浸透挙動から崩壊剤の配合量、圧縮条件を効率的に検討できることが報告されており(鷹取、日本薬剤学会 第31年会講演要旨集、水浸透試験法を用いた速崩壊性錠剤の設計, 235 (2016))注目を浴びている。

Fig. 15 ペネトアナライザ PNT-N

Fig. 16 OD錠一錠を測定できるコランタセル

コランタセルによるOD錠の吸水性評価の例

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